Российские исследователи впервые продемонстрировали успешное применение модуляторов аденозиновых А1 рецепторов для подавления эпилептиформной активности в мозге. Это открытие может стать значительным шагом вперёд в борьбе с эпилепсией, так как использование модуляторов позволяет избежать побочных эффектов, связанных с применением прямых синтетических активаторов рецепторов, благодаря снижению их концентрации. Научный центр биологических исследований отметил, что именно побочные эффекты прямых активаторов долгое время не позволяли рассматривать А1 рецепторы как потенциальные мишени для терапии заболеваний, связанных с гипервозбуждением нейронных сетей, таких как эпилепсия.
Коллектив учёных из Института биофизики клетки РАН открыл новый механизм регуляции нейронной активности, который включает взаимодействие с окружающими астроцитами. В частности, было установлено, что активация аденозиновых А1 рецепторов приводит к высвобождению гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – нейротрансмиттера, способствующего торможению нейронной активности. Данная работа является первой, которая учитывает не только воздействие активаторов А1 рецепторов на нейроны, но и эффекты, происходящие в глиальных клетках, таких как астроциты.
Исследование было опубликовано на сайте Минобрнауки России, а также получило освещение в "Коммерсанте" и других источниках. Результаты работы многолетних исследований, посвящённых молекулярным механизмам антиэпилептического действия активаторов аденозиновых А1 рецепторов, были опубликованы в журнале Journal of Neurochemistry.
Согласно статистическим данным, эпилепсией страдает до 1% населения России, однако лишь в 70% случаев заболевания удаётся добиться успеха с помощью медикаментозной терапии. Одобренные антиэпилептические препараты часто имеют побочные эффекты из-за широкого распространения их мишеней в различных тканях и органах, что делает поиск новых антиэпилептических средств особенно актуальным.
Команда учёных из ИБК РАН, совместно с коллегами в области органического синтеза, выбрала аденозиновые А1 рецепторы в качестве потенциальной мишени для разработки новых соединений. Аденозиновые А1 рецепторы характеризуются высоким уровнем экспрессии в клетках мозга, однако значительное их содержание также наблюдается в сердечно-сосудистой и других системах. Применение прямых активаторов А1 рецепторов ограничено побочными эффектами, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому авторы решили использовать позитивные аллостерические модуляторы, которые не активируют рецептор напрямую, а меняют его сродство к активаторам.
В процессе исследования учёные использовали метод локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп), что позволило им измерить активность нейронов и оценить влияние астроцитов на подавление эпилептиформной активности. В ходе экспериментов было установлено, что активация А1 рецепторов астроцитами приводит к высвобождению ГАМК, что может быть связано с подавлением гипервозбуждения при эпилептиформной активности.
Далее исследователи проверили эффективность позитивных аллостерических модуляторов, которые позволили значительно снизить концентрацию необходимых агонистов для подавления эпилептиформной активности. Выяснилось, что сами модуляторы способны частично подавлять такую активность даже без введения экзогенных агонистов, что открывает новые горизонты для разработки антиэпилептических средств.
После успешного тестирования коммерчески доступных позитивных аллостерических модуляторов, команда ИБК РАН также протестировала ряд оригинальных синтетических веществ. Эти соединения были получены в рамках ранее проведённых исследований и характеризовались с точки зрения их структуры и свойств. Из более чем 100 соединений были отобраны лишь несколько, которые продемонстрировали значительный потенциал в борьбе с эпилептиформной активностью.
Чтобы подтвердить результаты in vitro, учёные провели дополнительные in vivo исследования на лабораторных мышах CD-1 с использованием программно-аппаратного комплекса Мульти-Нейро-СДА. Этот уникальный исследовательский комплекс позволяет анализировать активность животных и выявлять возможные побочные эффекты препаратов. В итоге, было установлено, что позитивные аллостерические модуляторы не вызывали значительных изменений двигательной активности животных при однократном введении, однако для достижения полноценного эффекта требовалось хроническое введение препарата.
Таким образом, проведённое комплексное исследование подтвердило эффективность использования аллостерических модуляторов аденозиновых А1 рецепторов для подавления эпилептиформной активности, что стало важным шагом для дальнейших прикладных исследований. Процесс от разработки концепции и пилотных экспериментов до публикации результатов занял более трёх лет и стал значительной вехой в междисциплинарной коллаборации исследователей.
На данный момент команда ИБК РАН продолжает модифицировать пути введения позитивных аллостерических модуляторов А1 аденозиновых рецепторов, разрабатывая новые подходы к терапии не только эпилепсии, но и другим нейропатологиям, включая черепно-мозговые травмы.